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具有振荡特性的生物细胞网络的系统分析研究
其他题名Model-based System Analysis of Oscillatory Biological Systems
鲁保云
学位类型工学博士
导师王宏 ; 岳红
2011-01-06
学位授予单位中国科学院研究生院
学位授予地点中国科学院自动化研究所
学位专业控制理论与控制工程
关键词生物细胞网络系统 振荡 分岔分析 敏感性分析 鲁棒性分析 Biological Systems Oscillation Bifurcation Analysis Sensitivity Analysis Robustness Analysis
摘要生物活体是包含着众多相关成分及其相互作用的整体,是一个多层次、多功能的复杂系统。随着分子生物学各种理论和技术研究的发展,生物学面临的一个挑战是如何在系统水平上研究由分子生物学手段发现的组件所构成的生物系统。系统生物学成为当今一门蓬勃发展的交叉学科,系统分析是当今系统生物学研究的重要内容。生物活体细胞在受到内部和外部的刺激作用后表现出复杂多样的生命现象,生物化学量和生物物理量的周期性变化(振荡)在生命系统中普遍存在。研究这些振荡现象将有助于深刻理解生物细胞的系统行为和内在机制,对揭示生命现象的本质有着重要的意义。 本文对具有振荡特性的生物细胞网络系统,进行了基于模型的分岔分析(Bifurcation analysis)、敏感性分析(Sensitivity analysis)和鲁棒性分析(Robustness analysis)等研究,主要工作和贡献包括: 1)根据系统动力学理论结合大量文献探讨了生物细胞中产生振荡现象的内部机制。以果蝇的昼夜节律基因网络和NF-B信号转导网络为例分析研究了它们产生振荡的内在机制。分析表明,负反馈结构和有效的时间延迟是产生振荡现象的根本原因。 2)根据动力系统理论,对NF-B信号转导网络模型和果蝇昼夜节律模型进行了分岔分析研究。分岔分析的结果表明NF-B信号转导网络在一定的参数条件下可以产生极限环振荡,这一结论支持了生物学实验研究中关于NF-B信号转导网络衰减振荡现象的观察和分析,更进一步地证明了此系统存在持续振荡的可能性。对果蝇的昼夜节律模型进行的分岔分析结果表明,虽然果蝇的昼夜节律是个典型的振荡系统,但也只能在一定的参数范围内才能产生极限环振荡。 3)通过对状态灵敏度随时间拟周期地增长特性的研究,提出了一种基于奇异值分解计算振荡系统周期灵敏度的改进算法。该算法推证简单、易于理解、便于实现,具有较好的收敛性。通过该算法进行周期敏感性分析的时候,参数扰动对系统周期产生的影响可以系统地获得,不再需要逐个参数地去确定灵敏度的符号。 4)受振荡系统相定义的启发,通过对状态灵敏度组成的分析研究,提出了一种新的极限环振荡状态敏感性的测度,称之为基本状态灵敏度。该度量去除了由周期振荡引起的使状态敏感性拟周期地增加的累积效应,有界且随时间周期性的变化。基本状态灵敏度已经包含了极限环轨道上的状态因参数扰动引起的敏感性的全部信息。该度量工具简单有效。 5)相是一种对振荡系统动态行为在时间上的刻画,因此振荡系统的相敏感性分析研究可以提供系统中某特定子过程的时间历程受参数变化影响的非常有价值的信息。根据对振荡系统相灵敏度与状态灵敏度之间关系的分析,提出了一种新的相敏感性的分析方法。该方法中,累积相灵敏度可以直接基于原始状态灵敏度得到,而相灵敏度可通过累积相灵敏度基于基本状态灵敏度而得到。 6)各种目标敏感性分别针对振荡系统不同的特性来考察系统参数变动的影响,因此有必要对同一系统进行多种目标敏感性分析。本文研究了振荡系统的目标敏感性与原始状态敏感性之间的关系。实例分析研究表明,模型参数变化对系统的不同特...
其他摘要Living biological systems are complex systems which contain various components and interactions. One major challenge is to understand, at the system level, biological systems that are composed of components revealed by molecular biology. Systems biology is a rapidly growing interdisciplinary area in which modeling, system analysis and design are fundamental. Various complex phenomena emerge in living cells stimulated from interior or exterior stimulations. Periodic changes of biochemical and biophysical quantities are a ubiquitous phenomenon in living systems. Model-based analysis can help to understand the biophysical mechanisms underlying the oscillatory dynamics, which is important in revealing the nature of living systems. In this dissertation, oscillatory biological networks are investigated by model-based bifurcation analysis, sensitivity analysis and robustness analysis. The main contributions are summarized as follows. ⑴ Based on literature study and analysis using theory of system dynamics, the biophysical mechanisms of cellular oscillations are investigated. Two biological oscillators, the Drosophila circadian rhythm gene networks and NF-B signal transduction networks, are examined in detail. The study shows that negative feedback and effective time delay are the sources to produce sustained oscillations. ⑵ Following dynamics system theory, bifurcation analysis is employed to analyze NF-B signal transduction networks and Drosophila circadian rhythm. The numerical results for NF-B signal transduction networks indicate that this system can produce limit cycle oscillations under certain conditions, which supports the observation of damped oscillations in experiments and are in favor of the possibility of sustained oscillations in vivo. For the Drosophila circadian rhythm, bifurcation analysis reveals that, even for a typical oscillator, sustained oscillations can only occur within limited parameter ranges. ⑶ A modified method based on singular value decomposition is proposed to obtain period sensitivity through the study of quasi-periodic accumulation in state sensitivity time series. This method has good convergence and is easy to interpret and easy to implement. The period sensitivity can be calculated systematically without introducing further perturbations to determine direction of each period sensitivity. ⑷ On investigating the constituents of raw state sensitivity, and following the concept of phase definition,...
馆藏号XWLW1472
其他标识符200718014628012
语种中文
文献类型学位论文
条目标识符http://ir.ia.ac.cn/handle/173211/6317
专题毕业生_博士学位论文
推荐引用方式
GB/T 7714
鲁保云. 具有振荡特性的生物细胞网络的系统分析研究[D]. 中国科学院自动化研究所. 中国科学院研究生院,2011.
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