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细胞信号转导通路的参数估计
其他题名Parameter Estimation of Signalling Pathways
刘太元
学位类型工学博士
导师王宏 ; 岳红
2007-05-29
学位授予单位中国科学院研究生院
学位授予地点中国科学院自动化研究所
学位专业控制理论与控制工程
关键词系统生物学 信号转导通路 参数估计 卡尔曼滤波器 光滑样条 概率密度函数 Systems Biology Signalling Pathways Parameter Identification Kalman Filter Smooth Splines Probability Density Function
摘要细胞内部生化网络所表现出的诸多复杂特性,已经无法通过对单个蛋白质分子的研究来加以理解。系统生物学为从系统层面来理解细胞功能与行为提供了一个良好的理论框架,近几年来受到越来越多的关注。建立细胞内部生化网络的数学模型是系统生物学的一个主要任 务,数学模型的结构确定以后随之而来的便是模型参数估计。由于生化网络表现出很强的非线性特性,且测量数据往往是不完备的且受到噪声干扰。生化网络模型的参数估计问题仍然是系统生物学发展面临的巨大挑战。 本文以TNFalpha诱导的NF-kappaB信号转导通路为主要研究对象,针对系统生物学中复杂生化网络的建模及参数估计进行了深入研究,提出了一些创新性的观点和方法,本文主要的工作和贡献有: 1 参数辨识所需最小状态集合的确定及基于Levenberg-Marquardt算法的信号转导通路的参数估计。通过对一类信号转导通路模型的分解,将原模型表示为线性部分和非线性部分两部分。利用线性系统理论的相关知识得到模型状态解析解的数学表达式,进而得到用于确定参数辨识所需要的最小测量数据集合的目标函数,通过对该目标函数的优化得到辨识模型某一参数所需要的最小状态集合。同时研究了基 于Levenberg-Marquardt算法的参数估计方法在细胞信号转导通路中的应用。   2 基于曲线拟合的参数估计方法在信号转导通路中的应用。提出了采用光滑样条拟合模型状态变量的参数估计方法并应用到信号转导通路。信号转导通路的参数估计问题一般为具有微分方程约束的非线性优化。基于模型状态光滑样条拟合的方法是采用光滑样条拟合模型状态的测量值,通过对拟合多项式进行微分运算得到模型状态的一阶导 数的估计值,将该状态导数估计值代回原模型,从而将一动态优化问题转化为一个简单的线性或非线性回归问题,使得运算量和运算复杂程度大大降低。  3 卡尔曼滤波器及其扩展形式在生化网络参数估计中的应用采用扩展卡尔曼滤波器和Unscented 卡尔曼滤波器估计模型参数,将未知参数看作一个新的状态变量增加到原模型,形成新的增广模型。通过对增广模型应用卡尔曼滤波器,从而同时得到未知参数和不可观测状态的估计值。对扩展卡尔曼滤波器和Unscented卡尔曼滤波器在信号 转导通路参数估计问题中的性能进行了比较。以NF-kappaB 信号转导通路为例进行了仿真实验,结果表明Unscented卡尔曼滤波器能够较好的估计未知参数和模型不可观测状态,且结果要优于扩展卡尔曼滤波器。 4 基于模型输出概率密度函数的参数辨识方法根据模型参数与模型输出概率密度函数之间的映射关系,提出了基于模型输出概率密度函数的参数辨识辨识新方法,并将之应用到信号转导通路的参数辨识。该方法以模型预测输出的概率密度函数和模型测量输出概率密度函数之间的距离作为目标函数。为了降低估计输出概率密度函数的运算 量,提出基于模型输出直方图的替代目标函数。在此基础上,提出了基于输出熵的参数辨识方法,该方法通过使得模型输出概率密度函数的熵最小化来获得参数估计值。以NF-kappaB为例的仿真实验表明该方法的有效性及稳定性。
其他摘要One object of systems biology is to develop mathematical models of signalling pathways and metabolic systems. When the model structure is established using mass balance and/or other physical principles, accurate parameter estimation is expected to obtain unknown parameter values. Due to the high nonlinearity in system models, the large number of parameters involved, the inadequate measurement data in experiments and the noise pollution, etc., parameter estimation has always been a challenging issue in systems biology. In this thesis, the problem of parameter estimation of cell networks has been studied with the TNFαmediated NF-κB signal transduction pathway as the case for study. Some creative ideas and innovative algorithms have been proposed to provide efficient parameter estimation for this type of complex systems. The main contributions can be summarized as follows: 1.For a class of signalling pathways, the minimum states set for parameter identification is proposed based on linear system theory, the Levenberg-Marquardt is also used to estimate unkown parameters of signalling pathways. 2.A new parameter estimation method has been proposed by curve-fitting of model states and applied to a signal transduction model. With this method, the original optimization problem has been transformed into a simple linear or nonlinear regression problem and the computational load is reduced effectively. 3.With states augment method, Extended Kalman filter and Unscented Kalman filter are applied to parameter estimation of signaling pathway models. Based on the simulation of an NF-κB model, comparisons have made for the estimation performance using these two filters. It shows that the Unscented filter-based algorithm provides a better estimation of the states and the parameters. 4.An innovative parameter estimation algorithm has been developed based on the probability density function (PDF) of the measurement states. Two performace functions and there substitutes based on histogram of output are proposed. The method is applied to NF-κB model and the simulation resultes illastrate the effectivness of the method.
馆藏号XWLW1084
其他标识符200418014628067
语种中文
文献类型学位论文
条目标识符http://ir.ia.ac.cn/handle/173211/5983
专题毕业生_博士学位论文
推荐引用方式
GB/T 7714
刘太元. 细胞信号转导通路的参数估计[D]. 中国科学院自动化研究所. 中国科学院研究生院,2007.
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